近日，北京大學(xué)第一醫(yī)院國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理委員會副主任崔一民教授團(tuán)隊(duì)在Nature Reviews Drug Discovery上回顧了過去10多年來中國創(chuàng)新藥物發(fā)展趨勢,以下是綜述內(nèi)容。
由于近十年來的監(jiān)管改革，我國新藥臨床研發(fā)和監(jiān)管審查的進(jìn)程發(fā)生了實(shí)質(zhì)性變化。這些改革旨在鼓勵開發(fā)創(chuàng)新產(chǎn)品，特別是針對罕見、嚴(yán)重或危及生命的疾病，并確�；颊吣軌蚣皶r獲得這些治療。為了評估這些工藝修改的效果，本文分析了2010-2020年中國批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥物的審批（IND）和新藥申報（NDA）的數(shù)據(jù)。
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2010-2020年新藥趨勢
首次IND申請的數(shù)量急劇增加。2010-2020年共提交創(chuàng)新藥物首次IND申請1636個，年均增長率為32 % (圖1a)。其中，1410種藥品(86 %)來自本土689家公司。值得注意的是，2017年創(chuàng)新藥物首次IND申請數(shù)量較2016年增長78 %，其中化學(xué)品和治療性生物制華佗鎖精丸官網(wǎng)品分別增長60 %和159 %。
圖1. 中國創(chuàng)新藥物INDs和NDAs年度數(shù)量
回顧已經(jīng)完成的1466個首次IND申請，1404個(96%)被批準(zhǔn)。那些被拒的原因主要包括：申請缺乏研究信息支持，導(dǎo)致的溝通交流問題，和藥物臨床效益-風(fēng)險比不合理，違反臨床診斷基本原則等。首次獲批IND的創(chuàng)新藥物數(shù)量年均增長35%，2016年首次獲批IND的創(chuàng)新藥物數(shù)量顯著增加。與2015年7月我國監(jiān)管改革措施出臺的時機(jī)一致，首次申請和批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥物INDs數(shù)量顯著增加，緩解了申請積壓，鼓勵了藥品創(chuàng)新。
批準(zhǔn)用于創(chuàng)新藥物的NDAs數(shù)量雖少，但仍在增長。2010~2020年，我國共提交101種創(chuàng)新藥物的NDAs，其中58種創(chuàng)新藥物獲得批準(zhǔn)。近年來，國家發(fā)改委提交和批準(zhǔn)的數(shù)量總體呈上升趨勢(圖1b )，2015年7月以來批準(zhǔn)的58種創(chuàng)新藥物中，有42種(72 %)獲得批準(zhǔn)�；仡�66個首次NDA評審申請，有58篇(88%)獲得批準(zhǔn)。申請被拒發(fā)生的主要原因是藥物或臨床研究設(shè)計(jì)的重大缺陷、不同發(fā)育階段使用的調(diào)查樣本不一致以及檢查中發(fā)現(xiàn)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)。
在批準(zhǔn)的58種創(chuàng)新藥物中，37種為中國國家醫(yī)藥產(chǎn)品管理局(NMPA)批準(zhǔn)的新分子實(shí)體(NMEs)，21種為國外已批準(zhǔn)或上市的藥物，或傳統(tǒng)疫苗、血液制品、細(xì)胞因子等。此外，14種(24%)是孤兒藥，其中13種是符合美國FDA標(biāo)準(zhǔn)的孤兒藥。此外，40種創(chuàng)新藥物(69%)得到優(yōu)先審查，其中35種(88%)在2015年7月后獲得批準(zhǔn)。數(shù)據(jù)表明，監(jiān)管改革措施，如2015年8月出臺的優(yōu)先審查，是為了鼓勵各組織進(jìn)行創(chuàng)新。
腫瘤是創(chuàng)新藥物的主要領(lǐng)域，且大多處于早期發(fā)展階段。首批獲批IND申請的創(chuàng)新藥物主要治療類別為腫瘤(864, 62%)、感染( 166,華佗鎖精丸保質(zhì)期 12%)、內(nèi)分泌紊亂(72, 5%)和心血管疾病(60, 4%)。2016年批準(zhǔn)首次IND申請的腫瘤藥物數(shù)量明顯增加，增長率為133 %。
圖2.2010-2020年我國創(chuàng)新藥物治療類別趨勢
首批獲批IND申請的創(chuàng)新藥物中，705種(50%)已達(dá)到至少Ⅰ期，286種(20%)和108種(8%)分別達(dá)到Ⅱ期和Ⅲ期。大部分抗癌藥物(57%)尚未進(jìn)展到Ⅰ期以上(圖3a)。
圖3.我國創(chuàng)新藥物的發(fā)展?fàn)顩r。a,主要治療類別。b ,藥物靶點(diǎn)。藥物要么針對單一靶點(diǎn)，要么針對多個靶點(diǎn)
這一階段，我國主要處于快速跟進(jìn)、漸進(jìn)式創(chuàng)新階段，獲批NDAs的創(chuàng)新藥物只有3種‘firstin class’，分別是苯烯莫德（benvitimod）、寡甘露酸鈉（sodium oligomannurarate）和羅沙司他(roxadustat)。靶向EGFR、PDL1和HER2的藥物有40多種(圖3b)，其中EGFR獲批藥物最多，有4種，已達(dá)到臨床試驗(yàn)的藥物最多，有64種。同時也能看出，多個具有相同靶點(diǎn)和適應(yīng)癥的藥物將降低創(chuàng)新效率。
IND和NDA批準(zhǔn)的速度增加，但臨床試驗(yàn)的速度沒有增加。如圖4所示，改革后(2015年 7月至 2020年12月)的IND審批時間比改革前(2010年 1月至 2015年6月)縮短了414天。同樣，改革后藥品的NDA審批階段比改革前縮短了441天，從原來的924天縮短到了483天。
圖4.2010-2020年期間批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥物階段長度
2018年7月，NMPA將藥物臨床試驗(yàn)開始審批流程調(diào)整為默示許可制度。從整體臨床試驗(yàn)階段的時間來看，2 572天對比原來的2 688天，兩個階段的差異并不顯著，而在改革后階段，獲IND批準(zhǔn)后的第一個受試者參加臨床試驗(yàn)的時間比改革前延長了59天，從原來的269天延遲到328天(圖4 )。華佗鎖精丸怎么辨別真假提高臨床試驗(yàn)效率是我國鼓勵創(chuàng)新的重要改革方向。然而，這受到倫理審查效率、調(diào)查員經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)資源等多重因素的影響，需要國家臨床試驗(yàn)?zāi)芰Φ膽?zhàn)略提升來應(yīng)對。此外，具有相同靶點(diǎn)和適應(yīng)癥的藥物目前集中在同一臨床試驗(yàn)階段，加重了對臨床試驗(yàn)效率的影響。
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展望
中國的監(jiān)管改革促進(jìn)了地方醫(yī)療創(chuàng)新。核準(zhǔn)的IND和核準(zhǔn)的NDAs數(shù)量的趨勢以及核準(zhǔn)這些申請的時間變化表明，這些變化的影響總體上是有益的。然而，單一靶點(diǎn)的多個產(chǎn)品的扎堆和低效的臨床試驗(yàn)過程將影響真正有意義的創(chuàng)新藥物從IND到NDA的批準(zhǔn)進(jìn)程。
參考文獻(xiàn)：NatureReviews Drug Discovery (Nat Rev Drug Discov) ISSN 1474-1784 (online) ISSN1474-1776 (print)
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